Do kapłaństwa przygotowywał się w amerykańskim seminarium w Rzymie. Studiował na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim. Po powrocie do ojczyzny pracował na parafii, był odpowiedzialny za formację stałą księży oraz wykładał w seminarium duchownym w Los Angeles.

W 1976 r. został powołany do pracy w Kongregacji Nauki Wiary. Po sześciu latach powrócił do Stanów Zjednoczonych i był dyrektorem wykonawczym lokalnej konferencji episkopatu w Kalifornii. Rok później Jan Paweł II mianował go biskupem pomocniczym w Los Angeles. W 1986 r. został arcybiskupem Portlandu, w 9 lat później metropolitą San Francisco.

W 2005 r. przejął po kard. Josephie Ratzingerze kierownictwo Kongregacją Nauki Wiary. Funkcję tę pełnił przez 7 lat.